免疫疗法旨在将人体的免疫系统转变为对抗癌症的盟友，一种可能发生的方式是通过刺激 T 细胞来识别和杀死不需要的肿瘤细胞。不幸的是，因为肿瘤可以抵抗 T 细胞的攻击，所以它并不是对每个患者都有效。而且背后的机制是多种多样的，并且不断有新的机制被发现。但克服其中一些问题的方法可能已有眉目——抗组胺药。

一项新研究表明，组胺与其在肿瘤环境中的一个受体结合能使得癌细胞对免疫疗法更具抵抗力，因此阻断这种结合可以改善治疗。21年11月24日，Cancer Cell 在线发表了美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心余棣华教授团队的研究论文“The allergy mediator histamine confers immunotherapy resistance in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor 1”。研究发现，抗组胺药(一种常用的过敏药物)治疗可以提高对免疫检查点抑制剂的反应。在肿瘤细胞中，免疫检查点是为了逃避监视而表达的蛋白质；通过抑制它们，检查点疗法增强了抗肿瘤防御能力。该研究还表明，碰巧接受抗组胺药治疗的患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应优于未接受抗组胺药治疗的患者。通过大规模临床数据分析结合小鼠体内外实验，解析了过敏介质组胺通过与巨噬细胞上组胺受体1（HRH1）结合介导肿瘤免疫逃逸和免疫治疗耐药的潜在分子机制：HRH1激活的巨噬细胞极化为 M2样免疫抑制表型，促使免疫检查点VISTA的表达增加，导致T细胞功能失调。HRH1敲除或抗组胺药治疗可恢复巨噬细胞免疫抑制，恢复T细胞的细胞毒功能，并恢复免疫治疗的反应。

（图文摘要）

这项新研究的通讯作者、德克萨斯州 MD Anderson 的癌症研究员余棣华说，通过对接受免疫治疗的患者以及 40 种常见药物（其中包括抗生素、阿司匹林和氢化可的松）中的任何一种的数据进行回顾性研究，他们发现黑色素瘤和肺癌患者服用靶向组胺受体 H1 (HRH1) 的抗组胺药，如非索非那定、氯雷他定和西替利嗪的存活率明显更高。

此外，余棣华和她的团队还探究了组胺及其受体在对癌症的免疫反应中可能发挥的作用。在现有的患者样本中，他们发现，肿瘤中高水平的组胺受体 HRH1 与 T 细胞功能障碍的标志物和患有某些癌症类型的患者的存活率低有关。这些组胺受体主要在肿瘤相关巨噬细胞中表达，这是一类经常参与抑制抗肿瘤反应的免疫细胞。

在小鼠的后续实验中，组胺与肿瘤相关巨噬细胞表面 HRH1 受体的结合有助于抑制 T 细胞功能，导致肿瘤对免疫疗法产生抵抗。

“这是一项复杂、详细、详尽的原创研究，为针对 H1 受体的组合治疗方法提供了新的见解，以改善癌症免疫疗法。”阿根廷天主教大学生物医学研究员 Vanina Medina 在给The Scientist的电子邮件中这样写道。

余棣华和她的同事发现，组胺和 HRH1 在肿瘤微环境中均上调，这表明癌细胞是癌症患者组胺水平升高的主要来源之一。

（余棣华教授）

Tumes 说，在他看来，过敏与免疫疗法反应之间存在这种联系的证据并不那么有力。MD Anderson 癌症研究人员和研究合著者 Yi Xiao 表示，这些新发现为将抗组胺药治疗与免疫疗法相结合的益处提供了“强有力的证据”，但仍需要“前瞻性临床试验来证明这一点”。